Unidad 4: Documentación, Financiación y Registro de Ensayos Clínicos

1. INFORMACIÓN Y DOCUMENTOS GENERADOS EN UN ENSAYO CLÍNICO.

La regulación de los ensayos clínicos con medicamentos ha sido objeto en los últimos años de numerosas críticas y análisis públicos que se han centrado en la complejidad del procedimiento de autorización del ensayo, lo que imponía una carga burocrática desproporcionada a la autorización que ha dificultado la investigación clínica en la Unión Europea.

El Reglamento (UE) n.º 536/2014 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 16 de abril de 2014 establece, por un lado, procedimientos comunes para la autorización de ensayos clínicos en toda Europa instando a que los Estados miembros cooperen en la evaluación mediante una posición única y común dejando fuera de ésta aquellos aspectos de carácter intrínsecamente nacional que requieran una evaluación por parte de cada Estado miembro. Además, con el fin de fomentar la investigación clínica en la Unión Europea, fija unos plazos de evaluación muy tasados, mantiene el concepto de autorización tácita y no establece plazos mínimos para la autorización. 

En nuestro país, el Real Decreto 1090/2015, de 4 de diciembre, por el que se regulan los ensayos clínicos con medicamentos, los Comités de Ética de la Investigación con medicamentos y el Registro Español de Estudios Clínicos, adapta la legislación española para hacer viable la aplicación actual y futura de este reglamento y desarrolla aquellos aspectos que el reglamento deja a la legislación nacional.

1.1. Requisitos para la realización de ensayos clínicos

Los requisitos para la realización de ensayos clínicos vienen recogidos en el artículo 17 del Real Decreto 1090/2015, de 4 de diciembre, por el que se regulan los ensayos clínicos con medicamentos, los Comités de Ética de la Investigación con medicamentos y el Registro Español de Estudios Clínicos.

Tabla 1. Elaboración propia

1.2. Procedimientos para las solicitudes de autorización y modificación de ensayos clínicos, comunicaciones y notificaciones antes de la plena funcionalidad del portal de la UE y de la base de datos de la UE.


En la Disposición Transitoria Segunda del Real Decreto 1090/2015, de 4 de diciembre, por el que se regulan los ensayos clínicos con medicamentos, los Comités de Ética de la Investigación con medicamentos y el Registro Español de Estudios Clínicos.

1. Hasta la fecha de plena aplicación del Reglamento (UE) n.º 536/2014 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 16 de abril de 2014, de conformidad con lo dispuesto en su artículo 99, la presentación de solicitudes y comunicaciones y la recepción de notificaciones, citadas en los artículos 21.1, 26.3, 30.1, 51.2, 51.4 y 53.3 de este real decreto, se ajustarán a lo previsto en los párrafos siguientes teniendo en cuenta lo dispuesto en el artículo 46, apartados 3 y 4.

El procedimiento se puede resumir en los siguientes puntos:

• Las solicitudes de autorización y dictamen del ensayo clínico, así como todas las comunicaciones posteriores, se presentarán únicamente por vía o medio electrónico de forma simultánea a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios y al CEIm que acepte la evaluación a propuesta del promotor. 

Si no se produjera esta presentación simultánea, se tendrá en consideración, a efectos de tramitación del procedimiento, la fecha de la solicitud presentada en último lugar.

• Para realizar el envío por medios electrónicos se encuentra habilitado el Portal de Ensayos Clínicos con medicamentos del Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad.
• Las notificaciones de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios al promotor se realizarán de forma electrónica. Para lo cual deberán contar con un equipo informático, conexión a Internet y certificado digital reconocido. Además de disponer de cuenta de correo electrónico y haber manifestado su consentimiento al presentar la solicitud.
• Cuando por falta de recursos, no pueda efectuar una notificación de sospecha de reacción adversa grave e inesperada a la base de datos Eudravigilance_CTM, podrá notificar a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios siguiendo el procedimiento establecido en las instrucciones para la realización de ensayos clínicos en España publicadas por dicha Agencia.

En consonancia con lo previsto en el artículo 98 del Reglamento (UE) n.º 536/2014 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 16 de abril de 2014, durante el año siguiente a la fecha de plena aplicación del citado reglamento el promotor podrá optar por solicitar la autorización de un ensayo clínico de conformidad con el artículo 21.1 de este real decreto o de la forma indicada en el apartado anterior. En este último caso, las notificaciones posteriores referentes al ensayo seguirán realizándose de acuerdo con lo previsto en esta disposición hasta tres años después de la fecha de aplicación plena del citado Reglamento (UE).

1.3. Documentación del ensayo e identificación de los documentos al cargarlos al portal ECM.

En la documentación del ensayo clínico se diferencian dos partes, parte I (documentos para enviar a la AEMPS y al CEIm y documentos para enviar solo a la AEMPS) y parte II (documentos a enviar solo al CEIm). 

Los documentos deben presentarse con el nombre indicado en la siguiente tabla con el objetivo de facilitar su validación y evaluación. El nombre es descriptivo de su contenido e incluye la fecha de versión cuando es pertinente. Presentar los documentos sin el nombre que se indica será causa de subsanación, y en su caso rechazo, de la solicitud con el consiguiente retraso en la evaluación.

Tabla 2. Elaboración propia

Todos los documentos de la parte I podrán presentarse en inglés. Sin embargo:

• El formulario de solicitud dado que alimenta el registro español de estudios clínicos, deberá contener la información en los campos de texto libre en español e inglés.
• El resumen del protocolo deberá presentarse en español.
• El etiquetado generalmente deberá constar en español, siendo admisibles los etiquetados multilingües. Podrá valorarse la disponibilidad del etiquetado en otra lengua, siempre y cuando el promotor justifique la dificultad de disponer del etiquetado en español, y que el etiquetado en otra lengua no causará confusión en la distribución y administración del medicamento.
• Los documentos de la parte II dirigidos al sujeto de ensayo que constan en el punto 16 dirigidos al CEIm deberán constar únicamente en castellano. No obstante, cuando se solicite, el promotor es responsable de proporcionar la traducción fidedigna de dicha información a otras lenguas.

Estas traducciones no tienen que enviarse al CEIm.

El siguiente video es una ponencia de María Lobo, administrativa de ensayos clínicos del la Fundación Teófilo Hernando, que nos hace un útil repaso por toda la documentación del ensayo clínico que se debe presentar para ser evaluada por el CEIm.

En el siguiente enlace, se pueden encontrar los anexos de la documentación así como las instrucciones detalladas:
Anexos AEMPS

2. FINANCIACIÓN DE LOS PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN Y ENSAYOS CLÍNICOS. JUSTIFICACIÓN ECONÓMICA.

2.1. Tipos de ensayos según el origen de la financiación.

Atendiendo al origen de la financiación de los ensayos clínicos podemos hablar de ensayos clínicos promovidos por la industria farmacéutica (Ensayos clínicos comerciales) o de ensayos clínicos “independientes” (Ensayos de Investigación clínica sin ánimo comercial). 

Ensayos clínicos comerciales

Son aquellos  promovidos por un laboratorio farmacéutico. Alrededor del 78% de la investigación clínica en España se realiza mediante estudios promovidos por la industria farmacéutica. 

Son ensayos clínicos que persiguen el desarrollo de un nuevo fármaco con interés comercial y gran potencial de actuación. Suelen desarrollarse en especialidades con un gran número de pacientes, o con fármacos que tengan una actividad terapéutica muy amplia. 

Requieren una mayor financiación y una muy buena infraestructura de puesta en marcha, seguimiento y monitorización, cumplimiento de normativa y publicación de resultados. Conllevan una memoria económica con importantes cuantías asociadas a la correcta ejecución del ensayo clínico. 

Ensayos clínicos clasificados como “Investigación clínica sin ánimo comercial”. 

Se definen como la investigación realizada por una organización sin ánimo de lucro (universidad, hospital, organización científica, organización de pacientes) en los que la propiedad de los datos pertenece al promotor desde el comienzo del estudio, en los que no hay acuerdos entre el promotor y terceras partes que permitan el uso de datos para aspectos regulatorios o que generen una propiedad industrial, donde el promotor controla desde el inicio todos los aspectos del estudio (diseño, reclutamiento, recogida de datos y comunicación de resultados) y donde éstos no forman parte de un programa de desarrollo para una autorización comercial de un producto.

Son estudios que suelen tener problemas económicos en su desarrollo, por el alto coste que conlleva la correcta puesta en marcha, seguro y monitorización de los mismos. 
Suelen financiarse con fondos procedentes de los ensayos clínicos “comerciales” que se realizan en los hospitales públicos. Suelen tener una memoria económica “cero”, es decir, los investigadores no cobran por realizar estos proyectos de investigación. Los estudios clínicos considerados como investigación clínica no comercial, se beneficiarán también de las exenciones de tasas o tasas reducidas por su evaluación.

2.2. Aspectos económicos del ensayo clínico.

Los aspectos económicos de los ensayos clínicos vienen recogidos en el artículo 32 del Real Decreto 1090/2015, de 4 de diciembre, por el que se regulan los ensayos clínicos con medicamentos, los Comités de Ética de la Investigación con medicamentos y el Registro Español de Estudios Clínicos:

1. Todos los aspectos económicos relacionados con el ensayo clínico quedarán reflejados en un contrato entre el promotor y cada uno de los centros donde se vaya a realizar el ensayo y se remitirá al CEIm una memoria económica del proyecto que incluya todos estos aspectos

2. Las administraciones sanitarias competentes de cada servicio de salud establecerán los requisitos comunes y condiciones de financiación y acordarán un modelo de contrato único válido para todo el Sistema Nacional de Salud.

3. En el contrato constará:

a) El presupuesto inicial del ensayo, que especificará los costes indirectos que aplicará el centro, así como los costes directos extraordinarios, considerando como tales aquellos gastos ajenos a los que hubiera habido si el sujeto no hubiera participado en el ensayo, como:

1.º Análisis y exploraciones complementarias añadidas.

2.º Cambios en la duración de la atención a los enfermos.

3.º Reembolso por gastos a los pacientes.

4.º Compra de aparatos y compensación para los sujetos del ensayo e investigadores.

b) Los términos y plazos de los pagos.

c) Cualquier otra responsabilidad subsidiaria que contraigan las partes, de acuerdo con las condiciones establecidas en cada centro.

4. No podrá requerirse por los centros importes adicionales a los previstos en la memoria económica presentada al CEIm, salvo los que en su caso se aprueben de conformidad con lo previsto en el artículo 31 y lo referido en el artículo 16.

2.3. Tasas

Tipo	Descripción	Euros
5.01	Tasa por un procedimiento de evaluación del primer ensayo clínico con medicamentos no autorizados en un país perteneciente a la Conferencia Internacional de armonización (ICH) con principios activos que no forman parte de medicamentos autorizados en España	4.327,26
5.02	Tasa por el procedimiento: a) De autorización de un ensayo clínico con un medicamento autorizado en un país perteneciente a la Conferencia Internacional de armonización (ICH), que no sea España.  b) De autorización de ensayos clínicos con medicamentos no autorizados en algún país perteneciente a la Conferencia Internacional de armonización (ICH), posteriores al primer ensayo clínico incluido en el epígrafe 5.1. c) De autorización de un ensayo clínico con las características indicadas en el epígrafe 5.1 en los casos de una reiteración de la solicitud de autorización cuando el resultado de la primera solicitud fue un desistimiento o la no autorización del ensayo. d) De autorización de un ensayo clínico con un medicamento no autorizado en un país perteneciente a la Conferencia Internacional de armonización (ICH) con principios activos autorizados en España.	412,12
5.03	Tasa por el procedimiento: a) De autorización de un ensayo clínico con medicamentos autorizados e inscritos en España, con independencia del etiquetado específico de éstos para el ensayo. b) De autorización de un ensayo clínico cuyo promotor sea un investigador o grupo de investigadores en los que un Servicio de Farmacia sea el encargado de elaborar o enmascarar los medicamentos en investigación	114,55
5.04	Procedimiento de calificación como producto en fase de investigación clínica de un medicamento veterinario no autorizado en España	283,76
5.05	Tasa por procedimiento ensayo clínico veterinario	114,55

3. REGISTRO DE ENSAYOS CLÍNICOS.

3.1. Características del registro español de estudios clínicos.

El Registro Español de estudios clínicos (REec) es una base de datos pública, de uso libre y gratuito para todo usuario, accesible desde la página web de la AEMPS, cuyo objetivo es servir de fuente de información primaria en materia de estudios clínicos con medicamentos.

Su base legal se encuentra en el artículo 62.1 del texto refundido de la Ley de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios, aprobado por el Real Decreto Legislativo 1/2015, de 24 de julio. Dicho precepto se ha desarrollado en los artículos 47 y 48 del Real Decreto 1090/2015, de 4 de diciembre por el que se regulan los ensayos clínicos con medicamentos, los Comités de Ética de la Investigación con medicamentos y el Registro Español de Estudios Clínicos.

En este documento se describen:

• Los procedimientos para acceder al sistema.
• Métodos para la extracción de la información.
• Parámetros requeridos en el uso de esos métodos.
• Respuesta que se obtendrá en las llamadas a los métodos de extracción.
• Formato en el que serán devuelta la información extraída en las respuestas.

El REec tiene las siguientes funciones:

– Garantizar que las decisiones relacionadas con la salud y cuidados médicos se toman con la garantía de datos científicos públicos y por tanto, reconocidos.

– Garantizar que se ponen a disposición de la sociedad datos y resultados tanto positivos como negativos de investigaciones, y que los sujetos participantes en dichas investigaciones tengan información previa de calidad.

– Evitar estudios repetitivos o no aceptables, especialmente en niños, ancianos y otras poblaciones vulnerables, potencialmente desfavorecidas o con dificultades para poder tomar una decisión por sí mismos

– Detectar aspectos científicos poco investigados y facilitar cubrir esas carencias

– Facilitar la participación en investigaciones recién autorizadas o en marcha para poder así alcanzar resultados fiables.

3.2. Procedimientos para la publicación de un estudios en el REEC.

Viene regulado en artículo 48 del Real Decreto 1090/2015, de 4 de diciembre, por el que se regulan los ensayos clínicos con medicamentos, los Comités de Ética de la Investigación con medicamentos y el Registro Español de Estudios Clínicos. En resumen:

• El REec está dirigido a proporcionar información fiable y comprensible a los ciudadanos deberá estar redactada en un lenguaje sencillo y accesible.

Con el objetivo de que el REec sea incluido en la Plataforma Internacional de Registros de ensayos clínicos de la Organización Mundial de la Salud, toda la información estará disponible en español y en inglés.

• El promotor será el responsable de la calidad, exactitud y actualización periódica de toda la información del estudio que se incluya en el REec. 

• El registro del estudio deberá tramitarse, en todo caso, después de haber obtenido todas las autorizaciones que procedan.


• Con carácter general, la publicación de los estudios clínicos se realizará de acuerdo con alguno de los procedimientos establecidos en los apartados 5, 6 y 7.

• La información de los ensayos clínicos con medicamentos será publicada por la AEMPS en el momento de la autorización del ensayo.

• Para la inscripción en el REec de estudios posautorización de tipo observacional, el promotor incluirá los datos del estudio antes de su inicio o en un plazo máximo de 14 días naturales tras la obtención de las autorizaciones correspondientes.

• El promotor del tipo de estudios contemplados en el artículo 47.2.c) (estudios clínicos promovidos que tengan al menos un centro participante radicado en España que incluya casos o tenga una contribución española que se considere como significativa) podrá de forma voluntaria optar por la inscripción de sus datos en el REec una vez que el estudio cuente con un dictamen favorable de un CEI y, en su caso, la autorización administrativa correspondiente.  

• En cualquier caso, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios publicará un documento que relacione las normas a cumplimentar para la inscripción de los estudios en el REec.

• La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios podrá decidir hacer pública una información parcial sobre un ensayo clínico o un estudio posautorización de tipo observacional en el que el promotor haya incumplido los plazos de remisión de la información, haciendo constar expresamente los datos del promotor así como los motivos por los que la información del registro es parcial.

• Es responsabilidad del promotor actualizar periódicamente la información incluida en el REec. 

3.3. Datos que incluirá el REEC.

Los datos que se incluyen vienen recogidos en el anexo del Real Decreto 1090/2015, de 4 de diciembre, por el que se regulan los ensayos clínicos con medicamentos, los Comités de Ética de la Investigación con medicamentos y el Registro Español de Estudios Clínicos y son los siguientes:

Datos que incluirá el REec 1. Número de identificación del estudio en el registro primario.  2. Fecha de registro en el REec. 3. Números de identificación secundarios.  4. Resumen breve con justificación de la realización del estudio.   5. Fuente de financiación o de soporte material.  6. Promotor.  7. Contacto para consultas del público en general.  8. Contacto para consultas científicas.  9. Título público del estudio.  10. Título científico del estudio y acrónimo, si el estudio lo tuviera.  11. Países donde se prevé reclutar sujetos participantes.  12. Centros del ensayo.  13. Enfermedad o problema de salud objeto del estudio.  14. Intervenciones que se investigan.  15. Criterios principales de inclusión y de exclusión.  16. Tipo y ámbito del estudio.  17. Fecha de reclutamiento del primer participante en España.  18. Tamaño de la muestra (número de sujetos a incluir).  19. Estado del estudio (no iniciado; reclutamiento iniciado; reclutamiento concluido, interrumpido o suspendido temporalmente; finalizado en España; finalizado en todos los países participantes).  20. Objetivo y variables principales y momentos en los que se va a realizar la evaluación.  21. Objetivos y variables secundarios del estudio y momentos en los que se va a realizar la evaluación.  22. Fecha del dictamen del CEIm y de la autorización por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios o por la comunidad autónoma correspondiente (cuando proceda).  23. Portal del estudio (si procede).  24. Resultados del estudio (el registro contendrá un vínculo a las publicaciones científicas del estudio. La presentación de los resultados se ajustará, en su caso, al estándar Unión Europea).  25. Fecha de la última modificación del registro en el REec.

BIBLIOGRAFÍA

1. Real Decreto 1090/2015, de 4 de diciembre, por el que se regulan los ensayos clínicos con medicamentos, los Comités de Ética de la Investigación con medicamentos y el Registro Español de Estudios Clínicos. https://www.boe.es/diario_boe/txt.php?id=BOE-A-2015-14082
2. Agencia Española del Medicamentos y Productos Sanitarios. https://www.aemps.gob.es/medicamentos-de-uso-humano/investigacionclinica_medicamentos/ensayosclinicos/#n-espanola
3. Sociedad Española de Farmacología clínica http://www.se-fc.org/index.php/formacion/ensayos-clinicos/normativa-ensayos-clinicos
4. Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria https://www.sefh.es/bibliotecavirtual/ensayos/Ensayos_clinicos.pdf
5. Servicios de consulta publicados en REec :https://sede.aemps.gob.es/docs/Manual-Interaccion-REEC-Servicio-Extraccion-Datos-v1.pdf
6. REec https://reec.aemps.es/reec/public/PresentacionArranque.pdf
7. Fundación Teófilo Hernando http://www.ifth.es/

Unidad 3: Leyes que regulan la investigación. Consideraciones éticas.

1. NORMATIVA RELACIONADA CON LA INVESTIGACIÓN EXPERIMENTAL.

1.1. Antecedentes.

La preocupación por las implicaciones éticas de la investigación científica ha sido manifestada a lo largo de la historia pero fue tras la Segunda Guerra Mundial que se tomó conciencia real de la importancia de regular la investigación científica.

Y es que durante el conflicto bélico numerosos médicos y científicos realizaron atroces experimentos con humanos. Por ello, en 1947 fueron condenados por un tribunal internacional reunido en ciudad alemana de Núremberg acusados de formar parte de "experimentos médicos sin el consentimiento de los sujetos", lo que dio lugar al nacimiento del Código de Núremberg, que marcaría un hito en la historia de humanidad al ser la primera declaración de los principios básicos por lo que debía regirse la investigación biomédica en seres humanos.

En los años sesenta hubo un gran auge en estudios científicos y tecnológicos y las posibles consecuencias negativas y el impacto ecológico que tenían para la sociedad a través de su uso militar era más que evidente. Por este motivo en 1964 la Asamblea Médica Mundial promulgó la Declaración de Helsinki, una declaración de principios éticos basada en el Código de Núremberg y en la Declaración de Ginebra, que debían de servir como guía para la investigación y que en la actualidad ha sido ratificada en 3 ocasiones.

Durante 40 años  las autoridades sanitarias estadounidenses llevaron a cabo un estudio clínico en la ciudad de Tsukegee (Alabama) en el que participaron 600 varones afroamericanos y que consistía en el  estudio de la progresión natural de la sífilis sin tratamiento. A finales de la década de los sesenta el Departamento de Salud, Educación y Bienestar de Estados Unidos tras este escándalo creó un informe sobre la ética médica titulado: "Principios éticos y pautas para la protección de los seres humanos en la investigación" y que se conoce como Informe Belmont.

En lo que respecta a España, la Ley del medicamento de 1990 hacía referencia a los ensayos clínicos y a los comités de ética de la investigación pero a pesar de que se requería la aprobación de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), los comités implicados aprobaban los ensayos y pedían aclaraciones enmiendas con posterioridad.

1.2 Los principios bioéticos.

Autonomía: Capacidad de las personas de actuar bajo la dirección de sus propias decisiones sin la influencia de presiones. Todos los individuos deben ser tratados como seres autónomos y las personas que tienen la autonomía mermada tienen derecho a la protección. En el ámbito de la medicina, el consentimiento informado es la máxima expresión de la autonomía de una persona, constituyendo un derecho por parte del paciente y un deber, por parte del médico.

Beneficencia: Se trata de la obligación moral de actuar en beneficio de los demás, sin prejuicios, promoviendo el bienestar de las personas.

No-maleficencia: Consiste en no producir actos intencionadamente que puedan producir daños o perjudicar a los demás. Es el "primum non nocere".  Incluye no matar, no provocar dolor ni sufrimiento, no producir incapacidades. Es un principio de ámbito público y su incumplimiento está penado por la ley. 

Aparece por primera vez en el Informe Belmont (1978).

Justicia: Se refiere al trato equitativo hacia las personas para disminuir las situaciones de desigualdad. Equidad en la distribución de cargas y beneficios. El criterio para saber si una actuación es o no ética, desde el punto de vista de la justicia, es valorar si la actuación es equitativa. 

En caso de conflicto, los de NO-maleficencia y Justicia (de nivel público y obligatorio), están por encima de los de Beneficencia y Autonomía (considerados de nivel privado).

1.3 La Constitución Española y la investigación científica médica.

La Constitución Española (CE) en el Título I "Derechos y deberes de los ciudadanos" en el capítulo tercero "De los principios rectores de la política social y económica" en su artículo 44.2 establece que "los poderes públicos promoverán la ciencia y la investigación científica y técnica en beneficio del interés general." 

De esta manera se impone a los poderes públicos la obligación de proteger y fomentar la ciencia y la investigación.

La vigente Ley 14/2011, de 1 de junio, de la Ciencia, la Tecnología y la Innovación, dictada al amparo del art. 149.1.15ª CE, según la cual el Estado tiene competencias exclusivas en materia de fomento y coordinación general de la investigación científica y técnica; incorpora un conjunto de medidas que persiguen situar la legislación española sobre la materia en la vanguardia internacional, entre las que pueden destacan el establecimiento de derechos y deberes del personal investigador y técnico, la incorporación de la dimensión ética profesional plasmada en la creación de un Comité encargado de aplicar los criterios y directrices internacionalmente aceptados y el concepto de cooperación científica y tecnológica al desarrollo.

1.4. Normativa sobre los ensayos clínicos en la UE.

Los cambios en la legislación europea a veces surgen a raíz de algún desastre como la catástrofe de la talidomida que propició la publicación, en 1965, de la primera Directiva Europea, conocida como 65/65/CEE, en la que se declaró que los fabricantes farmacéuticos deberían obtener la aprobación de sus medicamentos en cada país miembro para poder empezar a comercializarlos.

En 1995 se establecieron el Sistema europeo de autorización de comercialización de medicamentos y la Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos (EMEA). El Comité de Especialidades Farmacéuticas (CEF) y el Comité de Medicamentos para Uso Veterinario (CVMP) asumieron la evaluación de solicitudes y la elaboración de directrices. Este procedimiento centralizado evitaba así la revisión por cada estado individual, ya que se otorgaba una única aprobación para todos los estados miembros.

En 2004, el nombre completo de la agencia se acortó a Agencia Europea de Medicamentos (EMA, por sus siglas en inglés). El CEF pasó a llamarse Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP).

La directriz ICH-GCP establece una norma de calidad armonizada internacional que protege los derechos, la seguridad y el bienestar de los participantes humanos en los ensayos clínicos. Reduce al mínimo la exposición humana a productos de investigación y mejora la calidad de los datos con el objetivo de agilizar el desarrollo de nuevos medicamentos y reducir los costes tanto para los promotores como para el público. El cumplimiento de esta directriz otorga la garantía pública de que los derechos, la seguridad y el bienestar de los participantes del ensayo están protegidos y se rigen por los principios de la Declaración de Helsinki.

Antes de 2001, cada estado miembro de la Unión Europea tenía normativas y sistemas de aprobación de ensayos clínicos nacionales (por ejemplo, la ley Clinical Trials Act de 1987 y 1990 de Irlanda) aumentando así la complejidad de la investigación clínica multinacional en Europa, debido sobre todo a los distintos requisitos y mecanismos de aprobación de los países. En un intento de normalizar y armonizar las aprobaciones de ensayos clínicos entre los estados miembro, la Comisión Europea introdujo la primera Directiva europea de ensayos clínicos. 

En Europa, la aprobación de los ensayos clínicos se concede a través de una autoridad reguladora y requiere la opinión favorable de un Comité Ético de Investigación Clínica (CEIC). La directiva CT sobre ensayos clínicos dispuso los requisitos mínimos para los ensayos clínicos con una subcategoría concreta de medicamentos denominada «medicamentos en investigación» (MI). Cada país europeo debía implantarla en su propia legislación antes de mayo de 2004.

Estos eran los requisitos en cuestión:

• Protección de los participantes del ensayo según lo dispuesto en la Declaración de Helsinki.
• Aprobación de la autoridad reguladora de cada estado miembro, dentro del plazo estipulado.
• Una única opinión del CEIC, por cada estado miembro, dentro del plazo estipulado.
• Norma de calidad común de BPC (ICH-GCP).

La directiva sobre ensayos clínicos se sustituyó por el reglamento sobre ensayos clínicos (Reglamento (UE) 536/2014) y su fecha de entrada en vigor fue el 28 de mayo de 2016. El nuevo reglamento garantiza que las reglas para realizar ensayos clínicos son idénticas en toda la UE.

Las principales características del nuevo reglamento son:

• Un procedimiento de solicitud simplificado a través de un único punto de entrada, el portal de la UE.
• Un único conjunto de documentos que preparar y presentar para la solicitud.
• Un procedimiento armonizado para la evaluación de las solicitudes de ensayos clínicos.
• Definición de plazos estrictos para la evaluación de las solicitudes de ensayos clínicos.
• La participación de los comités de ética en el procedimiento de evaluación de acuerdo con la ley nacional del estado miembro en cuestión pero dentro de los plazos generales definidos por el reglamento.
• Ampliación del principio de acuerdo tácito a todo el proceso de autorización que, sin comprometer la seguridad, dará a los promotores, especialmente a las PYMEs e instituciones académicas, una mayor seguridad jurídica.
• Procedimientos de informes simplificados, que evitarán que los promotores deban presentar información prácticamente idéntica por separado a distintos organismos y diferentes estados miembro.
• Mayor transparencia para los ensayos clínicos y sus resultados.
• Control dentro de los estados miembros y en otros países para garantizar que las reglas de los ensayos clínicos se están supervisando y aplicando correctamente.

1.5 La ley de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios, ley de la investigación biomédica y el real decreto de ensayos clínicos.

Real Decreto Legislativo 1/2015, de 24 de julio, por el que se aprueba el texto refundido de la Ley de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios.

Esta ley regula, en el ámbito de las competencias que corresponden al Estado: 

a) Los medicamentos de uso humano y productos sanitarios, su investigación clínica, su evaluación, autorización, registro, fabricación, elaboración, control de calidad, almacenamiento, distribución, circulación, trazabilidad, comercialización, información y publicidad, importación y exportación, prescripción y dispensación, seguimiento de la relación beneficio-riesgo, así como la ordenación de su uso racional y el procedimiento para, en su caso, la financiación con fondos públicos. La regulación también se extiende a las sustancias, excipientes y materiales utilizados para su fabricación, preparación o envasado.

b) La actuación de las personas físicas o jurídicas en cuanto intervienen en la circulación industrial o comercial y en la prescripción o dispensación de los medicamentos y productos sanitarios. 

c) Los criterios y exigencias generales aplicables a los medicamentos veterinarios y, en particular, a los especiales, como las fórmulas magistrales, y los relativos a los elaborados industrialmente, incluidas las premezclas para piensos medicamentosos. 

d) Los cosméticos y productos de cuidado personal y, en particular, las medidas cautelares y el régimen de infracciones y sanciones aplicables a estos.

Ley 14/2007, de 3 de julio, de Investigación biomédica.

Esta Ley tiene por objeto regular, con pleno respeto a la dignidad e identidad humanas y a los derechos inherentes a la persona, la investigación biomédica y, en particular: 

a) Las investigaciones relacionadas con la salud humana que impliquen procedimientos invasivos. 

b) La donación y utilización de ovocitos, espermatozoides, preembriones, embriones y fetos humanos o de sus células, tejidos u órganos con fines de investigación biomédica y sus posibles aplicaciones clínicas. 

c) El tratamiento de muestras biológicas. 

d) El almacenamiento y movimiento de muestras biológicas.

e) Los biobancos. 

f) El Comité de Bioética de España y los demás órganos con competencias en materia de investigación biomédica. 

g) Los mecanismos de fomento y promoción, planificación, evaluación y coordinación de la investigación biomédica. 

Asimismo y exclusivamente dentro del ámbito sanitario, esta Ley regula la realización de análisis genéticos y el tratamiento de datos genéticos de carácter personal. 

La investigación biomédica a la que se refiere esta Ley incluye la investigación de carácter básico y la clínica, con la excepción en este último caso de los ensayos clínicos con medicamentos y productos sanitarios, que se regirán por su normativa específica. 

Quedan excluidas del ámbito de esta Ley las implantaciones de órganos, tejidos y células de cualquier origen que se regirán por lo establecido en la Ley 30/1979, de 27 de octubre, sobre extracción y trasplante de órganos, y demás normativa aplicable.

Real Decreto 1090/2015, de 4 de diciembre, por el que se regulan los ensayos clínicos con medicamentos, los Comités de Ética de la Investigación con medicamentos y el Registro Español de Estudios Clínicos.

Este real decreto se aplicará a los ensayos clínicos con medicamentos de uso humano que se realicen en España y tiene por objeto: 

a) Desarrollar las disposiciones específicas para la aplicación en España del Reglamento (UE) n.º 536/2014 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 16 de abril de 2014, sobre los ensayos clínicos de medicamentos de uso humano.

b) Regular los Comités de Ética de la Investigación con medicamentos, así como el Registro español de estudios clínicos, conformado tanto por los ensayos clínicos como por los estudios posautorización observacionales que se realicen con medicamentos de uso humano. 

A estos efectos, no tendrá la consideración de ensayo clínico con medicamentos la administración de un medicamento en investigación a pacientes individuales, en el ámbito de la práctica médica y con el único propósito fundamental de conseguir un beneficio terapéutico para el paciente. En ese supuesto, el uso de medicamentos no autorizados o en condiciones de uso distintas de las autorizadas se regirá por lo dispuesto en el Real Decreto 1015/2009, de 19 de junio, por el que se regula la disponibilidad de medicamentos en situaciones especiales. 

2. COMITÉS ÉTICOS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA.

2.1 Funciones de los comités de ética de la investigación con medicamentos (CEIM).

El artículo 12 del RD 1090/2015 establece las funciones que debe desempeñar un CEIm en relación con los estudios clínicos con medicamentos o productos sanitarios:
a) Evaluar los aspectos metodológicos, éticos y legales y emitir el dictamen correspondiente.
b) Evaluar las modificaciones sustanciales de los estudios clínicos autorizados y emitir el dictamen correspondiente.
c) Realizar un seguimiento del estudio, desde su inicio hasta la recepción del informe final.

Los CEIm serán acreditados por la autoridad sanitaria competente en cada comunidad autónoma o, en el caso de los centros dependientes de la Administración General del Estado, por el órgano competente de la misma. La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) en coordinación con las comunidades autónomas establecerá los criterios específicos comunes para la acreditación, inspección y renovación periódica de la acreditación de estos comités. Tanto la acreditación inicial como sus renovaciones deberán ser notificadas a la AEMPS, que las hará públicas en su página web, así como a quien determine la normativa vigente reguladora de los CEI.

2.2 Composición de los comités de ética de la investigación con medicamentos.

El CEIm estará constituido por un mínimo de 10 miembros, al menos 1 de los cuales será un miembro lego, ajeno a la investigación biomédica o a la asistencia clínica, que representará los intereses de los pacientes. Entre sus miembros figurarán médicos, 1 de los cuales será farmacólogo clínico, 1 farmacéutico de hospital o de atención primaria y 1 diplomado o graduado en enfermería. Si en el centro existe una Comisión de Investigación o un Comité de Ética Asistencial, un miembro de cada uno de ellos deberá formar parte del CEIm. Al menos 2 miembros deben ser ajenos a las profesiones sanitarias, 1 de los cuales deberá ser licenciado o graduado en derecho. Además, al menos 1 de sus miembros debe tener formación acreditada en bioética.

Los CEIm contarán con una presidencia, una vicepresidencia y una secretaría técnica que tendrán, al mismo tiempo, la consideración de miembros del comité. Todos los miembros del comité tendrán un voto de igual valor con excepción de la persona titular de la secretaría técnica que tendrá voz, pero no voto.

En el RD 1090/2015 se establece que cada CEIm acreditado debe contar con una secretaría técnica profesional con una jefatura  desempeñada por un titulado superior con conocimientos de medicina, metodología de la investigación, bioética, farmacología y regulación de medicamentos y de la investigación biomédica en general. La Secretaría Técnica tiene, entre otras funciones, la de asegurarse que se celebren las reuniones presenciales y no presenciales necesarias para que el CEIm cumpla con su cometido en los tiempos  y formas establecidos.

3. DOCUMENTACIÓN Y REQUERIMIENTOS ÉTICOS DE LA INVESTIGACIÓN EXPERIMENTAL.

3.1 Requerimientos éticos.

El artículo 60" Garantías de respeto a los postulados éticos" del Real Decreto Legislativo 1/2015, de 24 de julio, por el que se aprueba el texto refundido de la Ley de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios, establece lo siguiente:

1. Los ensayos clínicos deberán realizarse en condiciones de respeto a los derechos fundamentales de la persona y a los postulados éticos que afectan a la investigación biomédica en la que resultan afectados seres humanos, siguiéndose, a estos efectos, lo contenido en la Declaración de Helsinki y cualesquiera otros instrumentos internacionales suscritos por España en esta materia. 

2. No podrá iniciarse ningún ensayo clínico en tanto no se disponga de suficientes datos científicos y, en particular, ensayos farmacológicos y toxicológicos en animales, que garanticen que los riesgos que implica en la persona en que se realiza son admisibles. 

3. Con el fin de evitar investigaciones obsoletas o repetitivas, sólo se podrán iniciar ensayos clínicos para demostrar la eficacia y seguridad de las modificaciones terapéuticas propuestas, siempre que sobre las mismas existan dudas razonables.

4. El sujeto del ensayo prestará su consentimiento libremente, expresado por escrito, tras haber sido informado sobre la naturaleza, importancia, implicaciones y riesgos del ensayo clínico. Si el sujeto del ensayo no está en condiciones de escribir, podrá dar, en casos excepcionales, su consentimiento verbal en presencia de, al menos, un testigo mayor de edad y con capacidad de obrar. El sujeto participante en un ensayo clínico o su representante podrá revocar, en todo momento, su consentimiento sin expresión de causa. En el caso de personas que no puedan emitir libremente su consentimiento, éste deberá ser otorgado por su representante legal previa instrucción y exposición ante el mismo del alcance y riesgos del ensayo. Será necesario, además, la conformidad del representado si sus condiciones le permiten comprender la naturaleza, importancia, alcance y riesgos del ensayo. 

5. Lo establecido en el apartado anterior se entenderá sin perjuicio de lo previsto en el artículo 9.2 de la Ley 41/2002, de 14 de noviembre, reguladora de la autonomía del paciente y de derechos y obligaciones en materia de información y documentación clínica, en los términos que reglamentariamente se determinen. 

6. Ningún ensayo clínico podrá ser realizado sin informe previo favorable de un Comité Ético de Investigación Clínica, que será independiente de los promotores e investigadores y de las autoridades sanitarias. El Comité deberá ser acreditado por el órgano competente de la Comunidad Autónoma que corresponda, el cuál asegurará la independencia de aquél. La acreditación será comunicada a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios por el órgano competente de la respectiva Comunidad Autónoma. 

7. Los Comités Éticos de Investigación Clínica estarán formados, como mínimo, por un equipo interdisciplinar integrado por médicos, farmacéuticos de atención primaria y hospitalaria, farmacólogos clínicos, personal de enfermería y personas ajenas a las profesiones sanitarias de las que al menos uno será licenciado en Derecho especialista en la materia. 

8. El Comité Ético de Investigación Clínica ponderará los aspectos metodológicos, éticos y legales del protocolo propuesto, así como el balance de riesgos y beneficios anticipados dimanantes del ensayo. 

9. Los Comités Éticos de Investigación Clínica podrán requerir información completa sobre las fuentes y cuantía de la financiación del ensayo y la distribución de los gastos en, entre otros, los siguientes apartados: reembolso de gastos a los pacientes, pagos por análisis especiales o asistencia técnica, compra de aparatos, equipos y materiales, pagos debidos a los hospitales o a los centros en que se desarrolla la investigación por el empleo de sus recursos y compensación a los investigadores. 

10. Reglamentariamente se establecerá el procedimiento para la designación del Comité Ético de referencia y para la obtención del dictamen único con validez en todo el territorio, con el objetivo de impulsar la investigación clínica en el Sistema Nacional de Salud. El Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad desarrollará acciones que permitan que los Comités Éticos de Investigación Clínica acreditados puedan compartir estándares de calidad y criterios de evaluación adecuados y homogéneos. 

Y el artículo 61.1 "Garantías de asunción de responsabilidades" exige contratar un seguro o la constitución de otra garantía financiera, para garantizar previamente la cobertura de los daños y perjuicios que, para la persona en la que se lleva a efecto, pudieran derivarse del ensayo clínico.

3.2 Consentimiento informado.


El consentimiento informado en el ensayo clínico es la aplicación práctica del principio de autonomía, uno de los principios básicos de la bioética. Solicitar el consentimiento informado a los pacientes de un ensayo es más que una firma de un documento: se trata de un proceso de comunicación entre el investigador y el paciente que no finaliza con la firma del documento de consentimiento.

El proceso del consentimiento informado para ser válido tiene que ser un procedimiento libre e informado y puede ser revocado en cualquier momento.
La regulación del consentimiento informado en el ensayo clínico exige la entrega de la hoja de información para el paciente, la información verbal por parte de un miembro del equipo investigador y la firma del documento de consentimiento. Esta información debe ser comprensible para la persona que se presta al ensayo clínica de manera que entienda los riesgos que la participación conlleva.

Bibliografía

Wikipedia
https://es.wikipedia.org/wiki/Wikipedia:Portada
Sociedad Española de Farmacología Clínica
http://www.se-fc.org/index.php/formacion/ensayos-clinicos/ceim-informacion-general
Fundación Grifols
https://www.fundaciogrifols.org/documents/4662337/4688901/cap5.pdf/e55c4c3f-87b6-4055-85bd-ed0cbd386d05
Ley de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios.
https://www.boe.es/boe/dias/2015/07/25/pdfs/BOE-A-2015-8343.pdf
Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios
https://www.aemps.gob.es/
Ley 14/2007, de 3 de julio, de Investigación biomédica.
https://www.boe.es/buscar/pdf/2007/BOE-A-2007-12945-consolidado.pdf
Real Decreto 1090/2015, de 4 de diciembre
https://www.boe.es/buscar/pdf/2015/BOE-A-2015-14082-consolidado.pdf
Academia Europea de Pacientes
https://www.eupati.eu/es/desarrollo-y-ensayos-clinicos/aprobacion-de-ensayos-clinicos-en-europa/#Historia_de_la_legislacion_de_la_investigacion_clinica_en_Europa
Congreso de los Diputados
http://www.congreso.es/consti/constitucion/indice/titulos/articulos.jsp?ini=44&tipo=2
Asociación Médica Mundial
https://www.wma.net/es/policies-post/declaracion-de-helsinki-de-la-amm-principios-eticos-para-las-investigaciones-medicas-en-seres-humanos/
Constitución Española