El diseño de la investigación consiste en un plan general de métodos y procedimientos que se van a emplear para cumplir los objetivos de un estudio como pueden ser dar respuesta a un interrogante o probar una hipótesis.
Un buen diseño de investigación debe determinar la estructura del estudio así como la naturaleza del mismo. También es fundamental que se establezcan los pasos a seguir para llevar a cabo el estudio, el lugar donde tendrá lugar, las condiciones ambientales, cómo se recogerán los datos,etc... En definitiva, un protocolo de actuación que indicará el cómo, dónde, cuándo, quiénes y por qué de la investigación.
2. CLASIFICACIÓN DE LOS DISEÑOS.
3. ENSAYOS CLÍNICOS
Un ensayo clínico es una investigación de tipo médico cuyo objetivo es el descubrimiento de mejores formas de tratar, prevenir, diagnosticar y entender enfermedades que afectan al ser humano.
Los ensayos clínicos pueden ser para testar la eficacia de nuevos medicamentos o para comparar tratamientos ya existentes y determinar cuál es más o menos beneficioso.
3.1 Fases del ensayo clínico.
Fase I
3.2 Documentación específica de los ensayos clínicos.
Se entiende por «ensayo clínico» toda investigación efectuada en seres humanos con el fin de determinar o confirmar los efectos clínicos, farmacológicos y/o demás efectos farmacodinámicos, y/o de detectar las reacciones adversas, y/o de estudiar la absorción, distribución, metabolismo y eliminación de uno o varios medicamentos en investigación con el fin de determinar su seguridad y/o su eficacia.
La legislación aplicable es Real Decreto 1090/2015, de 4 de diciembre, por el que se regulan los ensayos clínicos con medicamentos.
Los ensayos clínicos con medicamentos en investigación estarán sometidos a régimen de autorización por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, conforme al procedimiento reglamentariamente establecido.
3.2.1 Información básica
En ella se resumen de manera comprensible para el investigador clínico las características del preparado a estudiar en cuanto a su seguridad y posible eficacia clínica, debiendo considerar los siguientes aspectos:
– Nombre genérico del producto, denominación internacional, fórmula química, descripción cualitativa y cuantitativa de la composición del producto.
– Estudios preliminares de farmacovigilancia animal, farmacodinamia y farmacocinética, toxicidad e inocuidad, teratogenia y carcinogénesis.
– Relación bibliográfica adecuada.
Esta información básica es también conocida con el nombre de Manual del Investigador (Investigator’s Brochure).
3.2.2 Protocolo del ensayo clínico.
En los ensayos clínicos es el documento que establece la razón de ser del estudio, sus objetivos, diseño, metodología y análisis previsto de sus resultados así como las condiciones bajo las que se realizará y desarrollará el ensayo. Por consiguiente, las características de un ensayo clínico deben estar íntegramente definidas y la realización del ensayo debe ajustarse al contenido del protocolo autorizado.
En general, en el proceso de elaboración de un protocolo se siguen las siguientes etapas:
– Preparación del borrador del protocolo (monitor clínico).
– Discusión con estadística en cuanto a diseño experimental, variables primaria y secundarias, tamaño de la muestra, distribución aleatoria, pruebas estadísticas y nivel de significación.
– Revisión por la Unidad de Garantía de Calidad.
– Aprobación por el investigador clínico.
– Aprobación por el Comité Ético de Investigación Clínica.
Los aspectos que de una forma genérica deberían ser verificados cuando se proyecta un ensayo comprenden:
1. Información general: incluye el título del proyecto así como la descripción de los responsables del mismo y los centros y servicios donde se efectuará el estudio.
2. Justificación y objetivos: razón de ser del proyecto e hipótesis de trabajo, incluyendo los beneficios que se esperan de los resultados.
3. Consideraciones éticas generales: ensayo y descripción de la información transmitida al sujeto del ensayo y la obtención del consentimiento informado.
4. Programación y duración del ensayo.
5. Diseño general: tipo de ensayo, método de randomización, descripción del diseño del ensayo (grupos paralelos, diseño cruzado...) y técnica de ciego seleccionada.
6. Selección de los sujetos: especificación de los sujetos y del número mínimo que deben ser incluidos para conseguir los objetivos del estudio teniendo en cuenta la proporción de abandonos esperados a lo largo del mismo, establecimiento de los criterios diagnósticos, y criterios de inclusión y exclusión de pacientes del ensayo.
7. Tratamiento: incluirá una descripción clara de los fármacos que van a ser utilizados y justificación de la dosis a utilizar, vía de administración, pauta y periodo de tratamiento tanto para el fármaco en estudio como para los utilizados en el grupo control. Se incluyen también las normas para el uso concomitante de otros fármacos, medidas que aseguren el manejo seguro de los medicamentos y faciliten la adhesión a la prescripción (monitorización del cumplimiento).
8. Evaluación de la eficacia: especificando los parámetros a utilizar, así como la forma y momento de su recogida. Deben describirse los análisis y/o exploraciones especiales que van a realizarse (farmacocinéticos, clínicos, analíticos, radiológicos, etc.).
9. Reacciones adversas: métodos de recogida de R.A.M., previsiones para hacer frente a las complicaciones y forma de comunicación de las R.A.M. detectadas.
10. Cuestiones prácticas: procedimientos para mejorar el control y monitorización del ensayo, instrucciones para las desviaciones del protocolo, instrucciones para el personal técnico y auxiliar, distribución de obligaciones y responsabilidades, así como consideraciones sobre la confidencialidad y aquellos relativos a la seguridad de los pacientes.
11. Manejo de las hojas de recogida de datos: procedimientos para conservar las listas de pacientes y hojas de recogida de datos para cada individuo que tome parte en el ensayo, así como para el manejo y proceso de los datos sobre efectos y reacciones adversas.
12. Evaluación de la respuesta: métodos de evaluación de los efectos, tratamiento de abandonos y retiradas del ensayo y un control de calidad de los procedimientos de evaluación.
13. Tratamiento estadístico: descripción de los métodos estadísticos a utilizar, número de pacientes a incluir (razonando la elección del tamaño de muestra, cálculo del poder del ensayo y justificación clínica del mismo), nivel de significación a utilizar y reglas para la terminación del ensayo.
14. Establecimiento de actitudes ante problemas: que directa o indirectamente puedan influenciar la realización y resultados del ensayo, tales como información a otros departamentos, financiación del ensayo, seguros y problemas de responsabilidad.
15. Resumen y anexos: información a pacientes, instrucciones al personal técnico y descripción de los procedimientos especiales.
16. Referencias: El protocolo del ensayo clínico es diseñado y elaborado por un equipo multidisciplinar, a propuesta del promotor, y con la finalidad de conseguir los objetivos previamente definidos. Es deseable la inclusión en el mismo de personas que con posterioridad van a participar en el ensayo tales como el investigador y farmacéutico de hospital.
3.2.3. Formularios de registro de casos
Es el documento diseñado siguiendo los requisitos establecidos en el protocolo, donde se van a recoger todos los datos referentes al sujeto de estudio, así como los resultados de todos los controles y observaciones efectuadas a lo largo del ensayo clínico. También se les denomina Hoja de Recogida de Datos (Case Report Form) y constituye un elemento esencial en el desarrollo de todo ensayo clínico.
En relación a su estructura deben considerarse:
1. Tipo de información a registrar: debe recoger toda la información que de acuerdo con el protocolo se considere necesaria para valorar la eficacia y tolerancia del fármaco en estudio. – Identificación del paciente. – Factores pronósticos. – Valores iniciales que permitan apreciar la evolución del proceso patológico. – Datos del tratamiento. – Respuesta al tratamiento (resultados).
2. Forma de cumplimentar las respuestas: necesarias para proporcionar dicha información, utilizando para registrar los datos procedimientos tales como la representación alfanumérica, respuestas de elección múltiple, respuestas matriciales (filas y columnas) o escalas analógicas.
3.El diseño gráfico adoptado: que facilite que la información se registra e interpreta de forma adecuada (formatos verticales, letra convencional, orden, instrucciones claras y uniformes...).
4. JERARQUIZACIÓN Y NIVELES DE LA EVIDENCIA Y GRADOS DE RECOMENDACIÓN DE USO ACTUAL.
Esta fase previa a la investigación resulta vital para asegurar la calidad del estudio y evitar en la medida de lo posible los sesgos.
En el diseño de la investigación deberá tenerse en cuenta el tipo de investigación que se va a realizar y elegir el tipo de diseño que mejor se adapte a éste.2. CLASIFICACIÓN DE LOS DISEÑOS.
Los diseños se pueden clasificar atendiendo a una serie de variables:
- Objetivo de la investigación:
- Descriptivo: Estudian y/o describen rasgos, características de una población a través de la observación, sin partir de ninguna hipótesis.
- Analítico: Se encargan de buscar / analizar la relación causa - efecto. Por ejemplo: la obesidad y la diabetes.
- Discrecionalidad del estudio:
- Prospectivo: El estudio comienza en un punto temporal y a partir de éste se recogen los datos.
- Retrospectivo: La recogida de datos es anterior al inicio de la investigación. Éstos fueron recolectados con otra finalidad.
- Bidireccional: Los eventos que generan los datos se producen antes y después del inicio de la investigación.
- Mediciones de la variable:
- Transversal: Recolecta datos de un solo momento y en un tiempo único. El propósito de este método es describir variables y analizar su incidencia e interrelación en un momento dado.
- Longitudinal: Recolecta datos a través del tiempo en puntos o períodos especificados, para hacer inferencias respecto al cambio, sus determinantes y consecuencias.
- Grado de control de las variables:
- Experimental: Se eligen variables independientes y se manipulan sus categorías. Se seleccionan los individuos de forma aleatoria. Ejemplo: Estudios de campo, ensayos clínicos controlados, ensayos de laboratorio.
- Cuasi- experimental: A diferencia del experimental, no se seleccionan los individuos de manera aleatoria. Ejemplo: Ensayos comunitarios.
- Observacional: Ni hay manipulación de las variables independientes ni se seleccionan los individuos. El estudio se realiza observando como transcurren los eventos de forma natural, sin que el investigador intervenga. Ejemplo: Estudio de Cohortes, estudio de casos y controles y estudios de prevalencia.
Un ensayo clínico es una investigación de tipo médico cuyo objetivo es el descubrimiento de mejores formas de tratar, prevenir, diagnosticar y entender enfermedades que afectan al ser humano.
Los ensayos clínicos pueden ser para testar la eficacia de nuevos medicamentos o para comparar tratamientos ya existentes y determinar cuál es más o menos beneficioso.
Son
de gran ayuda para que la
ciencia médica avance,
ya que permiten evaluar todos
los aspectos de interés de las
enfermedades de un modo
reglado y controlado.
Todo ensayo clínico debería de cumplir las siguientes características:
Todo ensayo clínico debería de cumplir las siguientes características:
- Ser prospectivo.
- Emplear intervenciones.
- Utilizar un grupo control.
- Randomizado, es decir, los pacientes son elegidos de forma aleatoria.
- Idealmente ser doble ciego. Esto quiere decir tanto el sujeto como el investigador desconocen la asignación a los grupos de tratamiento, de esta manera se neutraliza el efecto placebo y la subjetividad del observador.
- Llevarse a cabo en una muestra.
3.1 Fases del ensayo clínico.
Fase I
Constituyen el primer paso en la investigación de una sustancia o medicamento nuevo en el hombre. Abarcan los primeros tests en humanos, normalmente en voluntarios sanos, para una evaluación preliminar de tolerancia, evidencia de acciones farmacológicas, rangos y regímenes seguros de dosificación, absorción, distribución, metabolismo y excreción.
Proporcionan información preliminar sobre el efecto y la seguridad del producto en sujetos sanos o en algunos casos en pacientes (caso de los citostáticos), y orientarán la pauta de administración más apropiada para ensayos posteriores.
Fase II
Comprende la investigación clínica inicial del efecto del tratamiento. Se realiza con un número limitado de pacientes o sujetos que padecen la enfermedad o entidad clínica de interés (alrededor de los 200) para estudiar una actividad biológica específica, el control o la profilaxis de una enfermedad.
La fase II “temprana” refleja los estudios iniciales (estudios piloto) para recabar la primera evidencia de la eficacia.
En la fase II “tardía” se diseñan los estudios para dar respuestas definitivas a preguntas cruciales sobre la seguridad del fármaco y su utilidad terapéutica, exigiendo una monitorización rigurosa de cada paciente.
Fase III
Incluyen un amplio rango de ensayos en los que participan numerosos investigadores para valorar la eficacia y seguridad de un fármaco nuevo bajo condiciones similares a aquellas que se puedan esperar de dicho fármaco cuando éste se encuentre en el mercado y considerando las alternativas terapéuticas disponibles en la medicación estudiada.
Se realizan en una muestra de pacientes más amplia que en la fase anterior (desde varios cientos hasta miles) y representativa de la población general a la que iría destinado el medicamento. La seguridad sigue siendo uno de los objetivos principales.
Estos estudios constituyen el soporte para la autorización del registro y comercialización de un fármaco a una dosis y para una indicación determinada. Por ello deben de ser controlados (a ser posible doble ciegos) y aleatorizados, incluyendo un número suficientemente elevado de pacientes que permita demostrar la eficacia y seguridad comparativa entre los tratamientos en estudio.
Fase IV
Corresponden a los estudios postmarketing, es decir, aquellos que se realizan con fármacos comercializados. Se llevan a cabo para efectuar la farmacovigilancia del producto incluyendo la detección de efectos secundarios a largo plazo, así como posibles efectos del fármaco sobre la patología en sí misma o estudios de morbilidad y mortalidad.
También se estudian nuevas indicaciones del producto, nuevas formulaciones y formas de dosificación o la comparación con otros fármacos ya conocidos.
3.2 Documentación específica de los ensayos clínicos.
Se entiende por «ensayo clínico» toda investigación efectuada en seres humanos con el fin de determinar o confirmar los efectos clínicos, farmacológicos y/o demás efectos farmacodinámicos, y/o de detectar las reacciones adversas, y/o de estudiar la absorción, distribución, metabolismo y eliminación de uno o varios medicamentos en investigación con el fin de determinar su seguridad y/o su eficacia.
La legislación aplicable es Real Decreto 1090/2015, de 4 de diciembre, por el que se regulan los ensayos clínicos con medicamentos.
Los ensayos clínicos con medicamentos en investigación estarán sometidos a régimen de autorización por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, conforme al procedimiento reglamentariamente establecido.
El Comité Ético de Investigación Clínica ponderará los aspectos metodológicos, éticos y legales del protocolo propuesto, así como el balance de riesgos y beneficios anticipados derivados del ensayo.
3.2.1 Información básica
En ella se resumen de manera comprensible para el investigador clínico las características del preparado a estudiar en cuanto a su seguridad y posible eficacia clínica, debiendo considerar los siguientes aspectos:
– Nombre genérico del producto, denominación internacional, fórmula química, descripción cualitativa y cuantitativa de la composición del producto.
– Estudios preliminares de farmacovigilancia animal, farmacodinamia y farmacocinética, toxicidad e inocuidad, teratogenia y carcinogénesis.
– Relación bibliográfica adecuada.
Esta información básica es también conocida con el nombre de Manual del Investigador (Investigator’s Brochure).
3.2.2 Protocolo del ensayo clínico.
En los ensayos clínicos es el documento que establece la razón de ser del estudio, sus objetivos, diseño, metodología y análisis previsto de sus resultados así como las condiciones bajo las que se realizará y desarrollará el ensayo. Por consiguiente, las características de un ensayo clínico deben estar íntegramente definidas y la realización del ensayo debe ajustarse al contenido del protocolo autorizado.
En general, en el proceso de elaboración de un protocolo se siguen las siguientes etapas:
– Preparación del borrador del protocolo (monitor clínico).
– Discusión con estadística en cuanto a diseño experimental, variables primaria y secundarias, tamaño de la muestra, distribución aleatoria, pruebas estadísticas y nivel de significación.
– Revisión por la Unidad de Garantía de Calidad.
– Aprobación por el investigador clínico.
– Aprobación por el Comité Ético de Investigación Clínica.
Los aspectos que de una forma genérica deberían ser verificados cuando se proyecta un ensayo comprenden:
1. Información general: incluye el título del proyecto así como la descripción de los responsables del mismo y los centros y servicios donde se efectuará el estudio.
2. Justificación y objetivos: razón de ser del proyecto e hipótesis de trabajo, incluyendo los beneficios que se esperan de los resultados.
3. Consideraciones éticas generales: ensayo y descripción de la información transmitida al sujeto del ensayo y la obtención del consentimiento informado.
4. Programación y duración del ensayo.
5. Diseño general: tipo de ensayo, método de randomización, descripción del diseño del ensayo (grupos paralelos, diseño cruzado...) y técnica de ciego seleccionada.
6. Selección de los sujetos: especificación de los sujetos y del número mínimo que deben ser incluidos para conseguir los objetivos del estudio teniendo en cuenta la proporción de abandonos esperados a lo largo del mismo, establecimiento de los criterios diagnósticos, y criterios de inclusión y exclusión de pacientes del ensayo.
7. Tratamiento: incluirá una descripción clara de los fármacos que van a ser utilizados y justificación de la dosis a utilizar, vía de administración, pauta y periodo de tratamiento tanto para el fármaco en estudio como para los utilizados en el grupo control. Se incluyen también las normas para el uso concomitante de otros fármacos, medidas que aseguren el manejo seguro de los medicamentos y faciliten la adhesión a la prescripción (monitorización del cumplimiento).
8. Evaluación de la eficacia: especificando los parámetros a utilizar, así como la forma y momento de su recogida. Deben describirse los análisis y/o exploraciones especiales que van a realizarse (farmacocinéticos, clínicos, analíticos, radiológicos, etc.).
9. Reacciones adversas: métodos de recogida de R.A.M., previsiones para hacer frente a las complicaciones y forma de comunicación de las R.A.M. detectadas.
10. Cuestiones prácticas: procedimientos para mejorar el control y monitorización del ensayo, instrucciones para las desviaciones del protocolo, instrucciones para el personal técnico y auxiliar, distribución de obligaciones y responsabilidades, así como consideraciones sobre la confidencialidad y aquellos relativos a la seguridad de los pacientes.
11. Manejo de las hojas de recogida de datos: procedimientos para conservar las listas de pacientes y hojas de recogida de datos para cada individuo que tome parte en el ensayo, así como para el manejo y proceso de los datos sobre efectos y reacciones adversas.
12. Evaluación de la respuesta: métodos de evaluación de los efectos, tratamiento de abandonos y retiradas del ensayo y un control de calidad de los procedimientos de evaluación.
13. Tratamiento estadístico: descripción de los métodos estadísticos a utilizar, número de pacientes a incluir (razonando la elección del tamaño de muestra, cálculo del poder del ensayo y justificación clínica del mismo), nivel de significación a utilizar y reglas para la terminación del ensayo.
14. Establecimiento de actitudes ante problemas: que directa o indirectamente puedan influenciar la realización y resultados del ensayo, tales como información a otros departamentos, financiación del ensayo, seguros y problemas de responsabilidad.
15. Resumen y anexos: información a pacientes, instrucciones al personal técnico y descripción de los procedimientos especiales.
16. Referencias: El protocolo del ensayo clínico es diseñado y elaborado por un equipo multidisciplinar, a propuesta del promotor, y con la finalidad de conseguir los objetivos previamente definidos. Es deseable la inclusión en el mismo de personas que con posterioridad van a participar en el ensayo tales como el investigador y farmacéutico de hospital.
3.2.3. Formularios de registro de casos
Es el documento diseñado siguiendo los requisitos establecidos en el protocolo, donde se van a recoger todos los datos referentes al sujeto de estudio, así como los resultados de todos los controles y observaciones efectuadas a lo largo del ensayo clínico. También se les denomina Hoja de Recogida de Datos (Case Report Form) y constituye un elemento esencial en el desarrollo de todo ensayo clínico.
En relación a su estructura deben considerarse:
1. Tipo de información a registrar: debe recoger toda la información que de acuerdo con el protocolo se considere necesaria para valorar la eficacia y tolerancia del fármaco en estudio. – Identificación del paciente. – Factores pronósticos. – Valores iniciales que permitan apreciar la evolución del proceso patológico. – Datos del tratamiento. – Respuesta al tratamiento (resultados).
2. Forma de cumplimentar las respuestas: necesarias para proporcionar dicha información, utilizando para registrar los datos procedimientos tales como la representación alfanumérica, respuestas de elección múltiple, respuestas matriciales (filas y columnas) o escalas analógicas.
3.El diseño gráfico adoptado: que facilite que la información se registra e interpreta de forma adecuada (formatos verticales, letra convencional, orden, instrucciones claras y uniformes...).
4. JERARQUIZACIÓN Y NIVELES DE LA EVIDENCIA Y GRADOS DE RECOMENDACIÓN DE USO ACTUAL.
Los primeros indicios de la práctica de la medicina basada en la evidencia (MBE), se remontan a los tiempos del emperador Qianlong, cuando se utilizaba el método "kaozheng" que representa la "práctica de la investigación probatoria". Desde entonces, numerosas instancias aisladas se fueron desarrollando hasta que en la década de los 80, un grupo de la Universidad McMaster, liderado por David Sackett, desarrolló los principios de la enseñanza y práctica de la MBE que rigen hasta hoy y que se pueden resumir en "integrar la experiencia clínica individual con la mejor evidencia disponible a partir de la investigación sistemática".
En la búsqueda de la mejor evidencia disponible, es necesario otorgar un valor jerárquico a la evidencia disponible, con el objetivo de tener una guía para decidir si aplicar o no una determinada intervención, tratamiento o procedimiento; a partir de la cual se pueda emitir una recomendación basada en la solidez de la evidencia que la respalda.
La primera jerarquización de la evidencia fue formulada por la Canadian Task Force on the Periodic Health Examination en 1979 para la evaluación de medidas preventivas. La U.S. Preventive Services Task Force (USPSTF) en 1984 la adaptaron y organizaron los niveles de evidencia (NE) y grados de recomendación (GR) para sujetos asintomáticos, indicando cuáles procedimientos eran los más adecuados y cuáles debían ser evitados.
En general, las clasificaciones se basan en los diseños de los estudios de donde proviene la evidencia, asumiendo que algunos de ellos están sujetos a más sesgos que otros; y por ende, justifican más débilmente las decisiones clínicas. Por otro lado, el análisis constante de la evidencia disponible desde la perspectiva de los diferentes escenarios clínicos, permite establecer GR para el ejercicio de procedimientos diagnósticos, terapéuticos, preventivos, económicos en salud, etc.; e indican la forma de valorar la evidencia disponible en función de etiología, daño, morbilidad y complicaciones; pronóstico, historia natural y curso clínico, etc. de una enfermedad o evento de interés.
Clasificación de la evidencia y tipos de estudio
En las dos últimas décadas se ha producido un incremento significativo de la investigación clínica basada en la evidencia, como pilar fundamental en la toma de decisiones para los cuidados en salud.
La Canadian Task Force on Preventive Health Care (CTFPHC), fue elaborada por la Public Health Agency of Canada (PHAC) para desarrollar guías de práctica clínica que respaldasen las acciones de salud preventiva.
En función del rigor científico del diseño de los estudios,
pueden construirse escalas de clasificación jerárquica de
la evidencia, a partir de las cuales se establecen recomendaciones respecto a la adopción de un determinado procedimiento médico o intervención sanitaria. Aunque
hay diferentes escalas de gradación de la calidad de la
evidencia científica, todas ellas son muy similares entre sí.
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